Nouvelle maladie monogénique identifiée chez cinq individus
par Mike Howie
Dans le cadre d’un effort collaboratif dirigé en partie par l’Indiana Biosciences Research Institute (IBRI) et l’université Columbia, les chercheurs ont découvert une nouvelle maladie monogénique. Qualifiée de « déficience en DHPS » et causée par des mutations du gène codant la déoxyhypusine synthase (DHPS), la maladie affecte une enzyme essentielle à la production de l’hypusine, qui est utilisée par le corps pour la production de protéines. Les chercheurs ont publié leur travail dans l’American Journal of Human Genetics en janvier 2019.
À ce jour, la déficience en DHPS a été identifiée dans cinq individus de quatre familles non apparentées en Amérique du Nord. Deux individus sont fraternels — le plus vieux et le plus jeune de trois enfants. Le plus vieux entre eux a fait face à des crises et d’autres problèmes de santé depuis sa naissance, et l’équipe médicale de la famille soupçonnait une condition génétique non diagnostiquée. En 2016, le Dr Orrin Devinsky de l’université New York, leur épileptologue, les a référés au Dre Wendy Chung de l’université Columbia, une généticienne médicale qui dans son laboratoire essaie de mieux comprendre les maladies génétiques inexpliquées.
La première mutation du gène DHPS chez l’humain
Le laboratoire du Dre Chung a procédé au séquençage de l’exome sur l’ADN des deux enfants affectés afin de découvrir une cause potentielle des crises. Ils ont découvert des mutations dans le gène DHPS — les premières trouvées chez l’humain. Afin de comprendre si les mutations pourraient être la cause des symptômes cliniques des enfants, la Dre Chung a recruté la Dre Teresa Mastracci du IBRI, qui a rencontré la Dre Chung pour la première fois lors de son stage postdoctoral à l’université Columbia, où se trouve le laboratoire du Dre Chung. Le laboratoire du Dre Mastracci étudie le gène DHPS et sa relation au diabète.
La Dre Leah Padgett, stagiaire postdoctorale qui travaille au laboratoire du Dre Mastracci, a réalisé certaines des études in vitro qui ont confirmé que les mutations découvertes au laboratoire du Dre Chung causaient des problèmes avec l’enzyme DHPS. En conjonction avec les travaux d’un laboratoire collaborateur au « National Institutes of Health » (NIH), les chercheurs ont conclu que les mutations causaient une dysfonction de l’enzyme, ce qui pourrait ultimement expliquer les symptômes cliniques observés chez les individus affectés.
En plus des crises, la déficience en DHPS mène aux retards en neuro-développement et une démarche et une croissance altérée. À présent, ce n’est pas clair comment ces symptômes évolueront ou s’ils se régleront lors du vieillissent des individus. Des études de suivi sont en cours afin d’obtenir une compréhension biologique plus profonde de cette maladie.
"La plupart des questions sur la déficience en DHPS restent sans réponse."
Origine et prévalence inconnues
Les chercheurs ignorent le nombre actuel de personnes qui pourraient être affectées par cette maladie mondialement. Ils commencent à chercher à l’extérieur de l’Amérique du Nord, mais les cinq individus affectés pourraient être les seuls indiquant la prévalence de la maladie. Curieusement, les individus affectés partagent une ascendance commune : toutes les familles ont reporté au moins un parent d’origine irlandaise et/ou anglaise, ce qui donne aux chercheurs un point de départ pour étudier l’incidence de la déficience en DHPS.
Tandis que la déficience en DHPS est actuellement catégorisée comme maladie rare ou orpheline, elle pourrait être liée biologiquement à d’autres maladies. Une maladie potentiellement apparentée est le syndrome de Snyder-Robinson, qui affecte une protéine dans une voie parallèle au DHPS et cause des retards de développement et d’autres symptômes. De la même façon, un groupe de chercheurs au Michigan a récemment identifié une mutation qui surexprime une enzyme en amont du DHPS qui crée un phénotype neurologique. Ces maladies affectent actuellement moins de 20 personnes, mais leurs voies similaires pourraient signifier qu’elles sont reliées. Œuvrant ensemble, les chercheurs qui étudient ces trois maladies espèrent découvrir les mécanismes communs qui pourraient tous les expliquer.
Premières étapes de recherche
La plupart des questions sur la déficience en DHPS restent sans réponse. Le laboratoire du Dre Mastracci commence à étudier les caractéristiques de base de la maladie dans les modèles animaux, en effectuant des tests métaboliques et même en examinant le développement des animaux in utero. Ils utilisent également des lignées de lymphoblastes provenant des patients et de leurs familles afin d’étudier les fonctions de base et la croissance des cellules.
En fin de compte, les chercheurs espèrent atteindre deux objectifs : trouver une façon de tester pour la maladie, et développer une méthode pour son traitement. Si la déficience en DHPS peut être identifié lors de la grossesse ou en début de vie, les docteurs pourraient aider à préparer les parents ou même possiblement intervenir. Et s’ils peuvent développer un traitement pour la maladie, ils peuvent améliorer de façon dramatique la qualité de vie des individus affectés.
« Ultimement, nous travaillons tous pour venir en aide aux enfants touchés par cette maladie, » a dit la Dre Mastracci. « Nous espérons être capables d’identifier des moyens de réduire la présentation clinique ou, idéalement, fournir un traitement qui élimine entièrement les symptômes de la maladie. »
Pour en apprendre plus sur la déficience en DHPS et rester au courant des dernières recherches, visitez dhpsfoundation.org.
